诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷,今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物,很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯(第5位两次获得诺贝尔奖的科学家)。
一、夏普莱斯:两次获得诺贝尔化学奖
2001年,巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖,对药物合成(以及香料等领域)做出了巨大贡献。
今年,他第二次获奖的「点击化学」,同样与药物合成有关。
1998年,已经是手性催化领军人物的夏普莱斯,发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年,人们主要在自然界植物、动物,以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分,然后尽可能地人工构建相同分子,以用作药物。
虽然相关药物的工业化,让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂,人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家,的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子,但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程,涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中,必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高,这还是一个极其费时的过程,甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题,夏普莱斯凭借过人智慧,提出了「点击化学(Click chemistry)」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的,经过三年的沉淀,到了2001年,获得诺奖的这一年,夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”,实质上是通过链接各种小分子,来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想,其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家,它通过少数的单体小构件,合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的,她总是会用一些精巧的催化剂,利用复杂的反应完成合成过程,人类的技术比起来,实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程,人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发,到了最后却破产了,恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想,既然大自然创造的难度,人类无法逾越,为什么不还给大自然,我们跳过这个步骤呢?
大自然有的是不需要从头构建C-C键,以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时,这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的,找到一个办法把它们拼接起来,同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法,就像搭积木或搭乐高一样,先组装好固定的模块(甚至点击化学可能不需要自己组装模块,直接用大自然现成的),然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图,可谓是形象生动[5] [6]:
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发,构想出了碳-杂原子键(C-X-C)为基础的合成方法。
他的最终目标,是开发一套能不断扩展的模块,这些模块具有高选择性,在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作,建立在严格的实验标准上:
反应必须是模块化,应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下,应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水),且容易移除
可简单分离,或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法,且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力(>84kJ/mol)
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子,并在2002年的一篇论文[7]中指出,叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应,化学家可以利用这个反应,轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的,可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔:筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐,在他发表这篇论文的这一年,另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前,其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上,走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法,他构建了巨大的分子库,囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选,意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时,发生了意外,炔与酰基卤化物分子的错误端(叠氮)发生了反应,成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料,以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发,生产三唑的过程中,总是会产生大量的副产品。而这个意外过程,在铜离子的控制下,竟然没有副产品产生。
2002年,梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇,并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应(Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition),成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西:把点击化学运用在人体内
不过,把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分,但不难发现,卡罗琳·贝尔托西排在首位,在“点击化学”构图中,她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时,也提到,她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题,把“点击化学”运用到人体之内,这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应,即活细胞化学修饰,在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门,其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代,随着分子生物学的爆发式发展,基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面,发挥着重要作用的聚糖,在当时却没有工具用来分析。
当时,卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱,但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来,受到一位德国科学家的启发,她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体,所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感,不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献,卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是,这个最佳化学手柄,正是一种叠氮化物,点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来,便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的,但她依旧不满意,因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时,她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度,但铜离子对生物体却有很大毒性,她必须想到一个没有铜离子参与,还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后,贝尔托西惊讶地发现,早在1961年,就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后,与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年,她正式确立无铜点击化学反应(又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成),由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱,更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖,从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应,发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后,会靶向破坏肿瘤聚糖,从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现,虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译,看起来很晦涩难懂,但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接,一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域,或许对人类未来还有更加深远的影响。(宋云江)
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
腊月二十七,总书记同我们视频连线******
时政新闻眼丨腊月二十七,总书记同我们视频连线
2023年春节,疫情防控进入新阶段后的第一个春节,传递着烟火气回归的讯息,承载着中国人特别的期盼。
过去十年,每到春节前夕,习近平总书记都会走基层、问冷暖,听民声、送祝福。
这个春节,不一样的年景。总书记同基层干部群众拉家常,也有了不一样的方式——视频连线。
视频:习近平春节前夕视频连线看望慰问基层干部群众 向全国各族人民致以新春的美好祝福 祝各族人民幸福安康 祝愿伟大祖国繁荣昌盛来源:央视网
01
视频连线的那一头是谁?
于世寰是哈医大第一附属医院呼吸内科主任。他每天的时间表很固定:早上八点晨会,九点开始查房。
这所医院是黑龙江省新冠重症救治中心。为了尽可能多地收治重症患者,医院采用“全院一张床”的收治模式,骨科、儿科甚至妇产科的病房都用上了。这些也都是于世寰指导治疗的范围。上午查完房,手机显示,他已经走了一万多步。
△于世寰医生正在查房。(总台央视记者刘琦拍摄)于世寰是从医30多年的呼吸内科专家。武汉疫情暴发后,他率领哈医大一院45名医护人员第一时间驰援,进驻武汉协和医院西院。在武汉的两个多月,他们积累了宝贵的治疗经验。现在,疫情防控进入了新阶段,防控重心从防感染转移到保健康、防重症,于世寰和同事们丝毫不敢懈怠。
△哈医大一院ICU病房。经过提前扩容,哈医大一院ICU病床数量从原先的288张增加到528张。(总台记者杨洋拍摄)早上九点,塔克拉玛干大漠深处的塔里木油田还笼罩在黎明的薄雾中。室外气温只有零下20摄氏度。24岁的计量工程师田美霞开始每天的管线巡查。
五岁那年,田美霞跟着父母来到库尔勒生活。小时候她无数次路过油田基地,“塔里木油田”这几个字在她的记忆中一直闪闪发光。2020年,田美霞从东北石油大学毕业,选择回到大漠,加入塔里木油田。她说,不是不知道坚守大漠的孤独,但就是觉得“干这一行特别酷”。
△田美霞正在等待工作班车。特制的工作服能防止静电产生,这是安全生产的要求。(总台央视记者钟信伟拍摄)来自安徽马鞍山的鲁德传,是北京新发地市场有名的“南菜大王”,主营扁豆、四季豆、青椒、尖椒等品种。仅每年10月到次年5月的“南菜北运”,他的营业额就能达两三亿元。
转过年,就是鲁德传的六十大寿。他说自己半辈子都待在了新发地,来这里28年,没有一年春节回过老家。
△从鲁德传那里购买豆类蔬菜的分销商正在搬运货物。(总台央视记者刘瑞琳拍摄)疫情三年,回忆里有着苦涩和心酸。2020年6月,新发地涉疫临时封控,采购的蔬菜只能就地封存,眼睁睁看着在车里全烂掉。后来发放商户补贴时,鲁德传一分钱没要。他说,“是新发地成就了我,咱能自己解决的,就不麻烦市场和政府。”
如今,鲁德传心里的感觉就是“踏实”。“以前不敢进货,就怕封在路上或者市场里。现在,这些顾虑都没有了。”
△鲁德传春节售卖的椒类品种丰富。(总台央视记者刘瑞琳拍摄)1月18日上午,于世寰和医院20位同事来到呼吸内科的护士站,田美霞同其他40名工友集结在塔里木油田公司的西气东输第一站,鲁德传与新发地批发市场的许多商户和群众相聚蔬菜一区露天交易区。
这一刻,虽然相隔几千公里的距离,他们眼前的屏幕通往同一个地方——人民大会堂东大厅。
02
一场特别的邂逅
当天上午,同习近平总书记视频连线的,还有天南地北的这些人。
早晨五点半,福州市社会福利院,9层的老年公寓,房间灯光陆续亮起。82岁的刘小兰像往常一样,开始起床梳洗。
“老伴走掉了,我一个人在家里住,很孤单,但也不想麻烦小孩。”2018年春节过后,刘小兰就来到了福利院,转眼已有五个年头。
除了每天有专门的陪护,有新鲜的三菜一汤,老人最满意的,还是院里组织的各种活动。“我们可以做手工、学手语、唱唱歌、看电影、谈天说地,每一天都很充实。”
△福利院内,老人们聚在手工室,在社工的指导下完成一件件手工作品。(总台央视记者段德文、李炜拍摄)
这一天,院里组织了一场特别的迎春活动,邀请大家参加。刘小兰老人特意穿上红色羽绒服,戴上了红围巾。
上午十点多,在福利院的会议室,当习近平总书记的身影出现在大屏幕上时,老人才意识到这场迎春活动到底有多“特别”。
△活动现场,老人们隔着屏幕给习近平总书记拜年。正中间站着的,就是刘小兰老人。(总台央视记者段德文拍摄)
当天,郑州东站客运车间值班站长高山通过视频连线见到总书记,也是难掩激动。
作为一名“90后”,她的工作内容包括值岗服务台、为旅客问询答疑、遗失物品招领等。从清晨五点第一班列车出发,到凌晨一点最后一班火车抵达,“每天都有大量旅客问询,几乎没有一分钟是停下来的。”
疫情防控期间,高山和同事们的工作节奏慢了下来。作为全国最大的高铁站之一,郑州东站客流量最低时不到1万人。
△1月18日,高山(左起第二位)现场参与总书记的视频连线。(总台央广记者潘毅拍摄)
如今,火车站的人气又回来了,客流量已经增长到每天十几万人。看着一度冷清的候车厅恢复往日的热闹,虽然更忙、更累了,高山说,“这更让我感到充实,充满正能量。”
△郑州东站。(总台央广记者潘毅拍摄)
早晨六点不到,云雾缭绕的寨子里升起阵阵炊烟。农家乐经营者陈继良点炭生火,着手准备客人订好的烤全羊。
石椅羌寨,位于四川绵阳北川羌族自治县,是全国少数民族特色村寨,被誉为“云朵上的山寨”。
△节日气氛浓郁的石椅羌寨。(总台央视记者张宇拍摄)
2013年,常年在外做泥瓦匠的陈继良返乡创业,开起了夫妻档的农家乐。夏天有枇杷、李子等鲜果,冬天有腊肉、排骨等年货。去年,夫妻俩挣了20多万元,这比他过去在外打工四五年挣的还要多。
临近年底,陈继良和村里的农家乐经营者,迎来了节前一大波游客。让乡亲们没想到的是,总书记春节前夕视频连线全国六个地点,其中就包括石椅村。
△陈继良夫妻俩合影。(总台央视记者黎兵拍摄)
03
总书记问了我们这些事
1月18日上午,人民大会堂东大厅。习近平总书记通过视频连线看望慰问基层干部群众,向全国各族人民致以新春的美好祝福。
总书记第一个连线的,是于世寰所在的哈医大第一附属医院。总书记详细询问防控措施优化调整后发热门诊接诊、重症救治、药品配备和患者康复等情况。
医院负责人向总书记报告,这里收治的新冠重症患者去年12月31日达到高峰,之后缓慢下降。目前医院ICU床位使用率是85%,能够满足重症患者的救治需求。听到这些情况,总书记很欣慰。
△呼吸内科逐渐康复的患者正在做简单的活动。(总台央视记者刘琦拍摄)
总书记同83岁的患者齐大爷连线交流。本月7日,齐大爷因重症肺炎、呼吸衰竭,转入于世寰所在的呼吸内科救治。经过于世寰和同事们精心治疗,齐大爷春节前就能出院了。总书记祝他早日康复出院,回家欢欢喜喜过年。
在连线中,总书记特别提到,要加强对医护人员的关心关爱,于世寰听完心头一暖。
△于世寰和同事们和总书记互致新春祝福。(总台记者陈治铜拍摄)
在同福州市社会福利院视频连线时,总书记问起生活和医疗条件、疫情防控和老年人疫苗接种等情况。
福利院负责人告诉总书记,今年春节将有203位老人在福利院过年。刘小兰老人就是其中一位,她觉得留在院里过年更踏实。
△春节将至,福利院里装扮一新。(总台央视记者蒋硕拍摄)
作为在院老人的代表,刘小兰老人向总书记介绍了自己的日常生活情况,比如这里每周都会组织跳广场舞等。她还告诉总书记,连线现场摆放的手工作品,都是福利院老人们亲手做的。
△现场摆放的老人们的手工作品。(总台央视记者耿旭菲拍摄)
“总书记好!”来自塔里木油田石油工人的问候,声音雄浑有力。他们身后,是壮观的油气运输管道。
节日期间大家能轮休吗?你们在外过年,年货都准备好了吗?春节期间,你们如何抓安全生产、确保平稳供气?总书记问得很仔细。
田美霞站在第一排,当总书记问到年货问题时,话筒递到了她手里。她没想到,总书记就像家里的长辈一样,惦记着他们怎么过年的事情。
△管线巡查工作天没亮就开始了。(总台央视记者钟信伟拍摄)
除了本职工作,田美霞还兼着工会的事务。场站员工过年的事情就是她在张罗。今年春节期间,有280人留在岗位上过年。田美霞告诉总书记,他们准备了丰盛的菜品,丰富的文娱活动,大家会一起看春晚,包饺子,吃年夜饭。
总书记叮嘱大家站好岗、供好气,保障人民群众度过一个欢乐祥和的春节。
△总书记的话让田美霞和同事们倍感振奋。(总台央视记者钟信伟拍摄)
04
总书记这些话给我们信心和力量
习近平总书记这次连线的六个地点,有一半是能源保供、市场保供、交通保通保畅的第一线。他看望慰问的既是具体点位的基层工作者,同时也是整条战线的干部职工。
为了保障春运,高山所在的郑州东站加开车次,每天达700多趟。作为客运车间值班站长,她的工作更忙了。今年春节,高山还是一个人留在郑州过年。大年初一,她将在服务台岗位上,同南来北往的旅客度过新春第一天。
△高山正在为火车站旅客解疑答问。(总台央广记者潘毅拍摄)
在同郑州东站视频连线时,总书记说,长期以来,交通运输系统的干部职工埋头苦干,担当奉献,功不可没。
总书记这一番话,让高山更加感觉到了自己工作的价值所在。“守护万家团圆,所有的付出都是值得的。”
△春节将至,郑州东站站台上悬挂起红灯笼、中国结等。(总台央视记者杨立峰拍摄)
面对北京新发地批发市场的商户和群众,总书记说,“菜篮子”“米袋子”“果盘子”,事关千家万户,是最基本的民生。他要求加强粮油肉蛋奶果蔬菌等重要民生商品的产销保供,确保数量充足、品种丰富、质量放心、价格稳定。
现场聆听总书记讲话的“南菜大王”鲁德传留意到,总书记在“粮油肉蛋奶果蔬”之后加了一个“菌”。在他看来,这体现了总书记对进一步丰富“菜篮子”的重视。
△1月18日,鲁德传(第一排左起第八位)与其他商户代表们一起,现场聆听了总书记的讲话。(总台央视记者刘瑞琳拍摄)
鲁德传说,市场里的每一个商户,都是保供稳价的“守护者”。春节临近,他自己的进货量就比以往多了将近一倍,从每天100吨增长到现在的每天180吨,而价格与日常基本持平。
△首届新发地年货节现场的各类果蔬。(总台央视记者刘瑞琳拍摄)
“去年我们游客达到20多万,全村人均收入4万元以上!”在石椅羌寨的视频连线现场,村支书向总书记汇报了这一个好消息。
总书记说,新时代的乡村振兴,要把特色农产品和乡村旅游搞好,你们是一个很好的样子。
△石椅羌寨村民们给习近平总书记拜年。(总台央视记者关舟拍摄)
△连线开始前,人群中的陈继良。(总台央视记者关舟拍摄)
身着羌族传统服饰的陈继良站在第二排左侧,现场听到总书记的鼓励,他的信心更足了。新的一年,陈继良打算把自家小院再打造一下,进一步扩大规模。
在连线现场,总书记说,疫情防控措施优化调整后,我最担心的是农村和广大农民朋友。
陈继良告诉《时政新闻眼》,“我们家都阳康了,村里也有药。”在他看来,抓好疫情防控,村民和游客就能更加安心。
△村民们聚在石椅羌寨文化广场上,跳起沙朗舞,迎接新春。(总台央视记者李增仁拍摄)
05
“坚定信心、抖擞精神,齐心协力加油干”
东西南北中,神州共此时。
在同六个地点逐一视频连线之后,分屏切换为同屏。习近平总书记面对六地干部群众发表重要讲话。
往年是到基层走一走,今年改为视频连线,总书记说起了其中缘由。他说,今年采取视频连线的方式,看的地方更多,东西南北中都有,虽然隔着屏幕,但我依然能感受到全国各地浓浓的年味,感受到大家的幸福和喜悦,我的心同大家、同全国各族人民的心始终是连在一起的!
总书记说,“我最大的心愿,就是大家能欢欢喜喜过好年。”
辞旧迎新之际,总书记为过去一年点赞,“每个人都了不起”;也为新的一年加油,“希望大家坚定信心、抖擞精神,齐心协力加油干,在新的一年里有更大作为、更大收获!”
新的一年,哈医大第一附属医院医生于世寰有着自己的打算。疫情暴发以来,很多学术交流都暂停了,他希望自己能尽快恢复过去那种学习状态。他说,只有医学不断发展,自己的医术不断精进,才能造福更多的患者。
福州市社会福利院老人刘小兰回到自己房间,发现窗户上已经贴上了“福”字。“新的一年,希望国家好,我们个人也好。我们大家庭小家庭和和睦睦,老人们一起平安、幸福地度过晚年。”
塔里木油田的“90后”姑娘田美霞说,每天看着源源不断输出去的气,想到自己和同事们保障的是下游4亿多居民的生活,就觉得挺自豪的。“不是我奉献了青春,而是塔里木点亮了我的青春。”
总书记勉励新发地批发市场在拓展货源、丰富品种、保证质量上下功夫,这让商户鲁德传干劲更足了。这个春节,他将同2000多位留守商户一起为首都市民的餐桌提供源源不断的新鲜供应。
郑州东站客运车间值班站长高山的老家在新乡,虽然距离郑州不远,但她在2月15日春运结束后才能回家。她说,“疫情结束后,最想做的一件事,就是腾出时间回家看看。”
“总书记还说了腊肉好吃,多吃一点!”四川石椅羌寨农民陈继良一直沉浸在见到总书记的兴奋当中,“我们这里的苔子茶,总书记说没尝过。希望有机会总书记来我们村做客,尝尝我们的特产,看看我们村的新样子。”
监制丨申勇 龚雪辉
主笔丨谢晓光 覃思 刘瑞琳
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责编丨刘瑞琳
视觉丨陈括 张晶
编辑丨王尊
(文图:赵筱尘 巫邓炎)